Blocking Msr1 by berberine alkaloids inhibits caspase-11dependent coagulation in bacterial sepsis

original research
重要，钟燕军一作，高分，钟燕军于2021年2月28日发表于Signal Transduction and Targeted Therapy，doi：10.1038/s41392-021-00483-w
发布于

2021年2月28日

黄连素碱类化合物靶向Msr1抑制caspase-11依赖的凝血激活治疗脓毒症凝血综合征的研究总结(Yuan 等 2021)

一、研究背景与科学问题

  1. 脓毒症凝血综合征的严重性
    • 细菌性脓毒症中凝血系统过度激活导致弥散性血管内凝血(DIC)，是一种危及生命的病理生理综合征
    • DIC可引起多器官功能障碍和高死亡率，是脓毒症患者主要死亡原因之一
  2. 前期研究基础
    • 已证实caspase-11或其上游I型干扰素缺乏能显著减弱LPS介导的组织因子(TF)活性和凝血级联反应
    • 提出抑制caspase-11通路可能是治疗脂多糖介导的凝血综合征的新策略

二、研究方法

  1. 筛选策略
    • 从天然产物库中系统筛选caspase-11通路抑制剂
    • 采用革兰氏阴性菌产生的外膜囊泡(OMVs)作为载体将LPS递送到细胞质中，以刺激caspase-11依赖的巨噬细胞活化
  2. 实验模型
    • 体外细胞实验：巨噬细胞系RAW264.7和原代骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)
    • 体内模型：OMV挑战小鼠模型、腹腔内大肠杆菌感染模型、盲肠结扎穿孔(CLP)脓毒症模型
    • 临床相关脓毒症模型：包括革兰氏阴性菌感染的多种脓毒症模型

三、主要研究发现

  1. 黄连素碱类化合物的抑制效果
    • 黄连素、巴马汀、小檗碱和黄连碱等黄连素碱类化合物显著抑制OMV诱导的细胞毒性、IL-1β释放和caspase-11依赖的焦亡，呈剂量依赖性
    • 有效抑制caspase-11通路，包括减少GSDMD裂解
  2. 体外实验结果
    • 显著降低LPS诱导的炎症因子(IL-1β、IL-18)释放
    • 有效抑制caspase-11介导的细胞焦亡
  3. 体内实验结果
    • 在OMV挑战的小鼠模型中，黄连素显著减轻肝微血管中的血管阻塞和纤维蛋白沉积
    • 显著降低DIC标志物：PAI-1、TAT和D-二聚体升高，纤维蛋白原消耗
    • 在腹腔内大肠杆菌和CLP脓毒症模型中，黄连素碱类化合物有效抑制凝血综合征
    • 显著降低脓毒症小鼠的多器官功能障碍和死亡率

四、作用机制解析

  1. 靶点识别
    • 通过分子对接和基因敲低验证，发现黄连素碱类化合物主要靶向Msr1（巨噬细胞清道夫受体1）
    • Msr1是LPS胞质转位的关键受体
  2. 作用机制
    • 黄连素碱类化合物显著减少LPS的胞质转位和LPS与caspase-11的胞质共定位
    • 通过阻断Msr1抑制LPS内化
    • Msr1缺陷显著抑制LPS胞质转位和IL-1β释放，黄连素碱类化合物在Msr1缺陷细胞中不再进一步改善抑制效果
  3. 通路验证
    • Msr1缺陷导致caspase-11信号传导减弱和凝血激活降低
    • Msr1是LPS胞质转位的新介导者，激活caspase-11通路

五、临床意义与价值

  1. 药物安全性与应用前景
    • 黄连素碱类化合物(如黄连素)安全地传统用于治疗腹泻和肠炎数百年，具有抗菌和抗炎活性
    • 由于严重感染和过度炎症在脓毒症中很常见，黄连素可能是开发治疗脓毒症中凝血综合征的理想分子骨架
  2. 新靶点发现
    • Msr1是脓毒症中凝血综合征预防和治疗的新靶点
    • 黄连素碱类化合物通过阻断Msr1抑制LPS内化和caspase-11介导的凝血激活
  3. 治疗策略创新
    • 为脓毒症凝血综合征提供了一种新的治疗策略
    • 通过靶向Msr1抑制caspase-11通路，可有效阻断脓毒症中的凝血激活

六、结论

  1. Msr1是LPS胞质转位的新介导者，激活caspase-11通路
  2. 黄连素碱类化合物通过阻断Msr1抑制LPS内化和caspase-11介导的凝血激活
  3. 黄连素碱类化合物是治疗脓毒症凝血综合征的有效药物，具有良好的临床应用前景
  4. 该研究为脓毒症凝血综合征的治疗提供了新的靶点和药物选择，有望推动脓毒症治疗策略的革新

参考文献

Yuan, C., M. Wu, Q. Xiao, W. Zhao, H. Li, Y. Zhong, M. Zhao, C. Li, Y. Li, 和 X. Yang. 2021. 《Blocking Msr1 by Berberine Alkaloids Inhibits Caspase-11-Dependent Coagulation in Bacterial Sepsis》. Signal Transduction and Targeted Therapy 6 (1). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00483-w.