Prolonged versus short-term infusion of meropenem for the treatment of sepsis: a systematic review and meta-analysis

original research
钟燕军的一篇文章
发布于

2022年8月18日

《美罗培南延长输注与短期输注治疗脓毒症的系统评价与荟萃分析》主要内容总结

一、研究基础信息

  1. 文献与作者背景
    • 发表情况：发表于《International Journal of Surgery》（在线优先出版），DOI为10.1097/JS9.0000000000002812，属开放获取文章，遵循CC BY-NC-ND 4.0协议，版权归2025年作者所有，由Wolters Kluwer Health, Inc.代表IJS Publishing Group Ltd.出版。
    • 作者团队：来自中南大学湘雅二医院（药剂科、神经内科、重症医学科等）、湘雅医院、长沙医学院等机构；通讯作者为Jian Qu（曲健）和Qiang Qu（曲强），提供了联系电话、传真及电子邮箱。
    • 研究声明：依据2025年TITAN指南，确认研究及手稿撰写全程未使用生成式AI工具。
  2. 研究背景与必要性
    • 脓毒症危害：脓毒症是感染引发的危及生命的器官功能障碍综合征，2016年数据显示全球医院内脓毒症发病率为每10万人270例，死亡率26%，每年约1940万病例、530万死亡；ICU中40%患者可能发生脓毒症。
    • 美罗培南用药价值：作为β-内酰胺类碳青霉烯抗生素，美罗培南对革兰氏阴/阳性菌抗菌谱广，是严重细菌感染一线药物，疗效依赖%fT>MIC（给药间隔内未结合药物浓度超病原体最低抑菌浓度的时间比例）；但抗菌药耐药加剧、新抗生素少，需优化现有给药方案。
    • 研究缺口：以往研究对延长输注与短期输注的临床结局结论不一，且多合并多种β-内酰胺类药物数据，可能因药物特性差异引入偏倚，需专门针对美罗培南开展分析。

二、研究方法

  1. 检索策略与纳入排除标准
    • 检索设计：遵循PRISMA声明和AMSTAR指南，在PROSPERO注册方案；两名评价者独立检索PubMed、ClinicalTrials.gov、Web of Science、Cochrane图书馆（截至2025年2月），检索词含“β-内酰胺类”“美罗培南”“延长输注”“脓毒症”等，同时手动检索参考文献、综述等。
    • 纳入标准：研究对象为确诊脓毒症且用美罗培南治疗的患者；干预组为美罗培南延长输注（≥3小时，含3-4小时延长或24小时持续输注）；对照组为短期输注（≤1小时）；报告全因死亡率或临床治愈率；含RCTs和非RCTs。
    • 排除标准：非脓毒症研究、组间抗生素种类不同、仅报告药代/药效数据无死亡或临床缓解数据、病例数<10例的病例报告/系列。
  2. 数据提取与质量评估
    • 数据提取：两名评价者独立筛选文献，提取研究者、发表年份、样本量、治疗方案、剂量等信息。
    • 质量评估：用Cochrane偏倚风险评估工具评估RCTs（含随机序列生成、分配隐藏等7项指标）；用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估非RCTs，分低质量（0-5分）和高质量（6-9分）；分歧通过讨论或第三位评价者调解解决。
  3. 统计分析方法
    • 效应指标：以合并风险比（RR）和95%置信区间（CI）分析疗效差异。
    • 模型选择：用卡方检验和I²统计量评估异质性，I²<50%且P>0.1用固定效应模型，否则用随机效应模型。
    • 额外分析：按给药方案、患者年龄、研究设计做亚组分析；用敏感性分析评估偏倚风险；用漏斗图、Egger检验、Begg检验评估发表偏倚。
    • 工具与显著性：用Review Manager 5.4.1计算，P<0.05或P<0.01为有统计学意义。

三、研究结果

  1. 检索结果与纳入研究特征
    • 检索流程：初筛1597篇文献，最终纳入18项研究（24-41），共3604例患者；纳入研究含3项前瞻性研究、9项RCTs、6项回顾性研究，发表于2006-2024年。
    • 样本与患者特征：样本量10-1311例；患者年龄覆盖<18岁、18-65岁、>65岁；不同研究内及研究间每日抗生素剂量有差异。
  2. 研究内偏倚风险
    • RCTs质量：9项RCTs经Cochrane工具评估，质量较高。
    • 非RCTs质量：9项非RCTs经NOS评估为高质量，2项获满分9分，其余为7-8分。
  3. 疗效结局分析
    • 死亡率：8项RCTs和7项非RCTs显示，延长输注组死亡率（24.4%）低于短期输注组（29.2%），RR=0.85（95%CI=0.76-0.95，P=0.005），无显著异质性（P=0.24，I²=19%）；亚组分析（如不同输注方案、年龄、SOFA评分>9分）结果一致，均显示延长输注降低死亡率。
    • 临床治愈率：6项RCTs和5项非RCTs显示，延长输注组临床治愈率（73.0%）高于短期输注组（53.6%），RR=1.35（95%CI=1.25-1.47，P<0.00001，I²=64%）。
    • 微生物清除率：8项研究显示，延长输注组微生物清除率显著高于短期输注组，RR=1.13（95%CI=1.04-1.22，P=0.002，I²=9%）。
  4. 不良事件与其他结局
    • 不良事件：3项RCTs和1项非RCTs显示，延长输注组不良事件发生率更低，RR=0.60（95%CI=0.47-0.77，P<0.0001，I²=41%）。
    • 住院时间：12项研究（1384例患者）显示，延长输注不缩短ICU住院时间（SMD=-0.41，95%CI=-2.39-1.57，P=0.69）；12项研究（1694例患者）显示，延长输注不缩短总住院时间（SMD=-0.94，95%CI=-2.91-1.04，P=0.35）。
  5. 发表偏倚：漏斗图虽有不对称，但死亡率的Egger检验（P=0.148）和Begg检验（P=0.400）表明无显著发表偏倚。

四、讨论

  1. 主要结果解读
    • 核心获益：延长输注美罗培南可降低脓毒症患者死亡率、提高临床治愈率和微生物清除率、减少不良事件，与“延长美罗培南给药时间改善重症患者结局”的国际共识一致；但“临床治愈”定义在不同研究中存在差异，相关数据较死亡率数据少。
    • 年龄差异：<18岁未成年人和18-65岁成人中，延长输注组死亡率显著更低；>65岁老年人中，两组死亡率无差异（29.9% vs 33.1%，P=0.29），可能因该年龄组纳入研究少；且老年延长输注组死亡率（29.9%）高于成人延长输注组（17.5%，P=0.002），推测与老年人多器官功能减退有关，现有美罗培南指南无法保证老年人抗生素谷浓度。
    • 长期生存与输注时长：延长输注对短期生存有益，但90天、100天死亡率数据显示两组无差异；创新性亚组分析发现，4小时输注组死亡率（10.9%）低于3小时（26.6%）和24小时（26.6%）组，可能与药物稳定性相关（室温下美罗培南在5%葡萄糖溶液中稳定4小时），但8小时输注方案证据不足（仅1项研究、样本量小）。
  2. 研究优势
    • 针对性强：仅聚焦脓毒症治疗关键药物美罗培南，避免合并其他β-内酰胺类药物导致的异质性，结果更精准。
    • 亚组分析深入：分析SOFA评分、老年/青少年人群等影响因素，为个体化治疗提供依据。
    • 证据全面：纳入近期大规模、高质量RCTs，全面评估疗效与安全性。
    • 新发现：首次明确美罗培南延长输注时长与死亡率的关联，填补文献空白。
  3. 研究局限性
    • 脓毒症定义不统一：部分研究采用的脓毒症及严重程度定义与最新标准不符，影响证据强度。
    • 感染性休克数据缺失：多数研究未报告患者是否存在感染性休克，虽用SOFA评分替代分层，但无法完全反映感染性休克特征。
    • 儿科研究少：研究人群年龄范围广，但针对儿科患者的研究不足。
    • 合并症数据局限：多数RCTs排除肾功能不全患者，结果可能不适用于该人群。
    • 治疗方案异质性：各研究药物剂量、方案不同，导致数据异质性，降低输注时长与死亡率关联的证据质量。
    • 结局指标定义不一：“临床治愈”等指标评估主观，不同研究定义有差异。

五、结论与补充信息

  1. 研究结论：脓毒症患者采用美罗培南延长输注，相比短期输注可降低死亡率、提高临床治愈率和微生物清除率，其中4小时输注可能是更优选择；但需更多高质量RCTs验证结果，以指导临床实践。
  2. 补充信息
    • 利益冲突：作者无相关利益冲突需披露。
    • 数据共享：相关数据可参考补充文件（链接：http://links.lww.com/JS9/E554）。
    • 同行评审：非委托稿件，经过外部同行评审。